מקור: מעדיציניש מיקראָ

נאָך די COVID-19 ויסברוך, צוויי mRNA וואַקסינז זענען געשווינד באוויליקט פֿאַר פֿאַרקויף, וואָס האט געצויגן מער ופמערקזאַמקייט צו דער אַנטוויקלונג פון נוקלעיק זויער דרוגס.אין די לעצטע יאָרן, אַ נומער פון נוקלעיק זויער דרוגס וואָס האָבן די פּאָטענציעל צו ווערן בלאַקבאַסטער דרוגס האָבן ארויס קליניש דאַטן, קאַווערינג האַרץ און מעטאַבאַליק חולאתן, לעבער חולאתן, און אַ פאַרשיידנקייַט פון זעלטן חולאתן.נוקלעיק זויער דרוגס זענען געריכט צו ווערן דער ווייַטער קליין מאַלאַקיול דרוגס און אַנטיבאָדי דרוגס.די דריט גרעסטער טיפּ פון מעדיצין.

נוקלעיק זויער מעדיצין קאַטעגאָריע

נוקלעיק זויער איז אַ בייאַלאַדזשיקאַל מאַקראָמאָלעקולאַר קאַמפּאַונד געשאפן דורך די פּאַלימעראַזיישאַן פון פילע נוקלעאָטידעס, און איז איינער פון די מערסט יקערדיק סאַבסטאַנסיז פון לעבן.נוקלעיק זויער דרוגס זענען אַ פאַרשיידנקייַט פון אָליגאָריבאָנוקלעאָטידעס (רנאַ) אָדער אָליגאָדעאָקסיריבאָנוקלעאָטידעס (דנאַ) מיט פאַרשידענע פאַנגקשאַנז, וואָס קענען גלייך אַקט אויף קרענק-קאָזינג ציל גענעס אָדער ציל מרנאַ צו מייַכל חולאתן אויף די דזשין מדרגה.

▲ דער סינטעז פּראָצעס פון דנאַ צו רנאַ צו פּראָטעין (בילד מקור: בינג)

דערווייַל, די הויפּט נוקלעיק זויער דרוגס אַרייַננעמען אַנטיסענסע נוקלעיק זויער (אַסאָ), קליין ינטערפירינג רנאַ (סירנאַ), מיקראָרנאַ (מירנאַ), קליין אַקטאַווייטינג רנאַ (סאַרנאַ), שליח רנאַ (מרנאַ), אַפּטאַמער, און ריבאָזימע., אַנטיבאָדי נוקלעיק זויער קאָנדזשוגאַטעד דרוגס (ARC), עטק.

אין אַדישאַן צו מרנאַ, די פאָרשונג און אַנטוויקלונג פון אנדערע נוקלעיק זויער דרוגס האט אויך באקומען מער ופמערקזאַמקייט אין די לעצטע יאָרן.אין 2018, די וועלט 'ס ערשטער סירנאַ מעדיצין (Patisiran) איז געווען באוויליקט, און עס איז געווען דער ערשטער נוקלעיק זויער מעדיצין צו נוצן די LNP עקספּרעס סיסטעם.אין די לעצטע יאָרן, די מאַרק גיכקייַט פון נוקלעיק זויער דרוגס איז אויך אַקסעלערייטיד.אין 2018-2020 אַליין, עס זענען 4 סירנאַ דרוגס, דריי ASO דרוגס זענען באוויליקט (FDA און EMA).אין אַדישאַן, אַפּטאַמער, מירנאַ און אנדערע פעלדער אויך האָבן פילע דרוגס אין די קליניש בינע.

אַדוואַנטאַגעס און טשאַלאַנדזשיז פון נוקלעיק זויער דרוגס

זינט די 1980ער יארן האט זיך ביסלעכווייז פארברייטערט די פאָרשונג און אנטוויקלונג פון ציל-באזירט נייַע דרוגס, און אַ גרויס נומער פון נייַע דרוגס זענען דיסקאַווערד;טראַדיציאָנעל כעמיש דרוגס מיט קליין מאַלאַקיול און אַנטיבאָדי דרוגס האָבן ביידע פאַרמאַקאַלאַדזשיקאַל יפעקץ דורך ביינדינג צו ציל פּראָטעינס.די ציל פּראָטעינס קענען זיין ענזימעס, ראַסעפּטערז, יאָן טשאַנאַלז, עטק.

כאָטש קליין-מאָלעקולאַר דרוגס האָבן די אַדוואַנטידזשיז פון גרינג פּראָדוקציע, מויל אַדמיניסטראַציע, בעסער פאַרמאַקאָקינעטיק פּראָפּערטיעס און גרינג דורכפאָר דורך צעל מעמבריינז, זייער אַנטוויקלונג איז אַפעקטאַד דורך די דרוגאַביליטי פון די ציל (און צי דער ציל פּראָטעין האט די צונעמען קעשענע סטרוקטור און גרייס)., טיפקייַט, פּאָולעראַטי, אאז"ו ו);לויט אַן אַרטיקל אין Nature2018, בלויז 3,000 פון די ~ 20,000 פּראָטעינס קאָדעד דורך די מענטשלעך גענאָמע קענען זיין רפואות, און בלויז 700 האָבן קאָראַספּאַנדינג דרוגס דעוועלאָפּעד (אין דער הויפּט קליין מאַלאַקיול קעמיקאַלז).

די ביגאַסט מייַלע פון ​​נוקלעיק זויער דרוגס איז אַז פאַרשידענע דרוגס קענען זיין דעוועלאָפּעד בלויז דורך טשאַנגינג די באַזע סיקוואַנס פון די נוקלעיק זויער.קאַמפּערד מיט דרוגס וואָס אַרבעט אויף די טראדיציאנעלן פּראָטעין מדרגה, זייַן אַנטוויקלונג פּראָצעס איז פּשוט, עפעקטיוו און בייאַלאַדזשיקלי ספּעציפיש;קאַמפּערד מיט גענאָמיק דנאַ-מדרגה באַהאַנדלונג, נוקלעיק זויער דרוגס האָבן קיין ריזיקירן פון דזשין ינאַגריישאַן און זענען מער פלעקסאַבאַל אין דער צייט פון באַהאַנדלונג.די מעדיצין קענען זיין סטאַפּט ווען קיין באַהאַנדלונג איז דארף.

נוקלעיק זויער דרוגס האָבן קלאָר ווי דער טאָג אַדוואַנטידזשיז אַזאַ ווי הויך ספּעסיפיקאַטי, הויך עפעקטיווקייַט און לאַנג-טערמין ווירקונג.אָבער, מיט פילע אַדוואַנטידזשיז און אַקסעלערייטיד אַנטוויקלונג, נוקלעיק זויער דרוגס זענען אויך פייסינג פאַרשידן טשאַלאַנדזשיז.

איינער איז רנאַ מאָדיפיקאַטיאָן צו פאַרבעסערן די פעסטקייַט פון נוקלעיק זויער דרוגס און רעדוצירן ימיונאָגניסיטי.

די רגע איז די אַנטוויקלונג פון קאַריערז צו ענשור די פעסטקייַט פון רנאַ בעשאַס די נוקלעיק זויער אַריבערפירן פּראָצעס און נוקלעיק זויער דרוגס צו דערגרייכן ציל סעלז / ציל אָרגאַנס;

די דריט איז די פֿאַרבעסערונג פון די מעדיצין עקספּרעס סיסטעם.ווי צו פֿאַרבעסערן די מעדיצין עקספּרעס סיסטעם צו דערגרייכן די זעלבע ווירקונג מיט נידעריק דאָסעס.

כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן פון נוקלעיק זויער דרוגס

עקסאָגענאָוס נוקלעיק זויער דרוגס דאַרפֿן צו באַקומען אַ פּלאַץ פון מניעות אין סדר צו אַרייַן די גוף צו שפּילן אַ ראָלע.די מניעות האָבן אויך געפֿירט שוועריקייטן אין דער אַנטוויקלונג פון נוקלעיק זויער דרוגס.אָבער, מיט דער אַנטוויקלונג פון נייַע טעקנאַלאַדזשיז, עטלעכע פון ​​די פראבלעמען האָבן שוין סאַלווד דורך כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן.און די ברייקטרו אין עקספּרעס סיסטעם טעכנאָלאָגיע האט געשפילט אַ וויטאַל ראָלע אין דער אַנטוויקלונג פון נוקלעיק זויער דרוגס.

כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן קענען פאַרבעסערן די פיייקייט פון רנאַ דרוגס צו אַנטקעגנשטעלנ דערנידעריקונג דורך ענדאָגענאָוס ענדאָנוקלעאַסעס און עקסאָנוקלעאַסעס, און שטארק פֿאַרבעסערן די עפיקאַסי פון דרוגס.פֿאַר siRNA דרוגס, כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן קענען אויך פאַרבעסערן די סעלעקטיוויטי פון זייער אַנטיסענסע סטראַנדז צו רעדוצירן אַוועק-ציל RNAi טעטיקייט, און טוישן גשמיות און כעמיש פּראָפּערטיעס צו פאַרבעסערן עקספּרעס קייפּאַבילאַטיז.

1. כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן פון צוקער

אין דער פרי בינע פון ​​נוקלעיק זויער מעדיצין אַנטוויקלונג, פילע נוקלעיק זויער קאַמפּאַונדז יגזיבאַטאַד גוט בייאַלאַדזשיקאַל טעטיקייט אין וויטראָ, אָבער זייער טעטיקייט אין וויוואָו איז געווען זייער רידוסט אָדער גאָר פאַרפאַלן.די הויפּט סיבה איז אַז אַנמאָדיפיעד נוקלעיק אַסאַדז זענען לייכט צעבראכן אַראָפּ דורך ענזימעס אָדער אנדערע ענדאָגענאָוס סאַבסטאַנסיז אין דעם גוף.די כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן פון צוקער דער הויפּט כולל די מאָדיפיקאַטיאָן פון די 2-שטעלע הידראָקסיל (2'OH) פון צוקער צו מעטהאָקסי (2'OMe), פלאָרין (F) אָדער (2'MOE).די מאָדיפיקאַטיאָנס קענען הצלחה פאַרגרעסערן טעטיקייט און סעלעקטיוויטי, רעדוצירן אַוועק-ציל יפעקץ און רעדוצירן זייַט יפעקס.

▲ כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן פון צוקער (בילד מקור: רעפֿערענץ 4)

2. פאָספאָריק זויער סקעלעט מאָדיפיקאַטיאָן

די מערסט קאַמאַנלי געניצט כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן פון די פאָספאַטע באַקבאָון איז פאָספאָראָטהיאָאַטע, וואָס איז, אַ ניט-ברידזשינג זויערשטאָף אין די פאָספאַטע באַקבאָון פון די נוקלעאָטידע איז ריפּלייסט מיט שוועבל (פּס מאָדיפיקאַטיאָן).די פּס מאָדיפיקאַטיאָן קענען אַנטקעגנשטעלנ די דערנידעריקונג פון נוקלעאַסעס און פאַרבעסערן די ינטעראַקשאַן פון נוקלעיק זויער דרוגס און פּלאַזמע פּראָטעינס.ביינדינג קאַפּאַציטעט, רעדוצירן רענאַל רעשוס קורס און פאַרגרעסערן האַלב-לעבן.

▲ טראַנספאָרמאַציע פון ​​פאָספאָראָטהיאָאַטע (בילד מקור: רעפֿערענץ 4)

כאָטש PS קען רעדוצירן די קירבות פון נוקלעיק אַסאַדז און ציל גענעס, פּס מאָדיפיקאַטיאָן איז מער כיידראָפאָביק און סטאַביל, אַזוי עס איז נאָך אַ וויכטיק מאָדיפיקאַטיאָן אין ינטערפירינג מיט קליין נוקלעיק אַסאַדז און אַנטיסענסע נוקלעיק אַסאַדז.

3. מאָדיפיקאַטיאָן פון די פינף-מיטגלידער רינג פון ריבאָס

די מאָדיפיקאַטיאָן פון די פינף-מיטגלידער רינג פון ריבאָסע איז גערופן די דריט-דור כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן, אַרייַנגערעכנט ברידעד נוקלעיק זויער-פארשפארט נוקלעיק זויער BNAs, פּעפּטייד נוקלעיק זויער PNA, פאָספאָראָדיאַמידע מאָרפאָלינאָ אָליגאָנוקלעאָטידע PMO, די מאָדיפיקאַטיאָנס קענען ווייַטער פאַרבעסערן נוקלעיק זויער דרוגס קעגנשטעל צו נוקלעיק זויער, עטק.

4. אנדערע כעמישער מאָדיפיקאַטיאָנס

אין ענטפער צו די פאַרשידענע באדערפענישן פון נוקלעיק זויער דרוגס, ריסערטשערז יוזשאַוואַלי מאַכן מאָדיפיקאַטיאָנס און טראַנספערמיישאַנז אויף באַסעס און נוקלעאָטידע קייטן צו פאַרגרעסערן די פעסטקייַט פון נוקלעיק זויער דרוגס.

ביז איצט, אַלע רנאַ-טאַרגעטינג דרוגס באוויליקט דורך די פדאַ זענען כעמיש ענדזשאַנירד רנאַ אַנאַלאָגס, וואָס שטיצן די נוצן פון כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן.איין-סטראַנדיד אָליגאָנוקלעאָטידעס פֿאַר ספּעציפיש כעמיש מאָדיפיקאַטיאָן קאַטעגאָריעס זענען אַנדערש בלויז אין סיקוואַנס, אָבער זיי אַלע האָבן ענלעך גשמיות און כעמישער פּראָפּערטיעס, און דעריבער האָבן פּראָסט פאַרמאַקאָקינעטיקס און בייאַלאַדזשיקאַל פּראָפּערטיעס.

עקספּרעס און אַדמיניסטראַציע פון ​​נוקלעיק זויער דרוגס

נוקלעיק זויער דרוגס וואָס פאַרלאָזנ זיך בלויז אויף כעמיש מאָדיפיקאַטיאָן זענען נאָך לייכט דיגריידיד ראַפּאַדלי אין די בלוט סערקיאַליישאַן, זענען נישט גרינג צו אָנקלייַבן אין ציל געוועבן און זענען נישט גרינג צו יפעקטיוולי דורכנעמען די ציל צעל מעמבראַנע צו דערגרייכן דעם פּלאַץ פון קאַמף אין די סיטאָפּלאַסם.דעריבער, די מאַכט פון די עקספּרעס סיסטעם איז דארף.

דערווייַל, נוקלעיק זויער מעדיצין וועקטאָרס זענען דער הויפּט צעטיילט אין וויראַל און ניט-וויראַל וועקטאָרס.די ערשטע כולל אַדענאָווירוס-פֿאַרבונדן ווירוס (אַאַוו), לענטיווירוס, אַדענאָווירוס און רעטראָווירוס, אאז"ו ו. די אַרייַננעמען ליפּיד קאַריערז, וועסיקלעס און די ווי.פֿון דער פּערספּעקטיוו פון מאַרקאַטיד דרוגס, וויראַל וועקטאָרס און ליפּיד קאַריערז זענען מער דערוואַקסן אין די עקספּרעס פון מרנאַ דרוגס, בשעת קליין נוקלעיק זויער דרוגס נוצן מער קאַריערז אָדער טעכנאָלאָגיע פּלאַטפאָרמס אַזאַ ווי ליפּאָסאָמעס אָדער GalNAc.

ביז איצט, רובֿ נוקלעאָטידע טהעראַפּיעס, אַרייַנגערעכנט כּמעט אַלע באוויליקט נוקלעיק זויער דרוגס, זענען אַדמינאַסטערד לאָוקאַלי, אַזאַ ווי די אויגן, ספּינאַל שנור און לעבער.נוקלעאָטידעס זענען יוזשאַוואַלי גרויס כיידראָופיליק פּאָליאַניאָנס, און די פאַרמאָג מיטל אַז זיי קענען נישט לייכט פאָרן דורך די פּלאַזמע מעמבראַנע.אין דער זעלביקער צייט, אָליגאָנוקלעאָטידע-באזירט טעראַפּיוטיק דרוגס יוזשאַוואַלי קענען נישט אַריבער די בלוט-מאַרך שלאַבאַן (BBB), אַזוי עקספּרעס צו די הויפט נערוועז סיסטעם (CNS) איז דער ווייַטער אַרויסרופן פֿאַר נוקלעיק זויער דרוגס.

עס איז כדאי צו באמערקן אַז די נוקלעיק זויער סיקוואַנס פּלאַן און נוקלעיק זויער מאָדיפיקאַטיאָן זענען דערווייַל די פאָקוס פון ופמערקזאַמקייט פון ריסערטשערז אין דעם פעלד.פֿאַר כעמישער מאָדיפיקאַטיאָן, כעמיש מאַדאַפייד נוקלעיק זויער, ניט-נאַטירלעך נוקלעיק זויער סיקוואַנס פּלאַן אָדער פֿאַרבעסערונג, נוקלעיק זויער זאַץ, וועקטאָר קאַנסטראַקשאַן, נוקלעיק זויער סינטעז מעטהאָדס, אאז"ו ו. טעכניש סאַבדזשעקץ זענען בכלל פּאַטאַנטאַבאַל אַפּלאַקיישאַן סאַבדזשעקץ.

נעמען די נייַע קאָראָנאַווירוס ווי אַ בייַשפּיל.זינט זייַן רנאַ איז אַ מאַטעריע וואָס יגזיסץ אין נאַטירלעך פאָרעם אין נאַטור, די "רנאַ פון די נייַ קאָראָנאַווירוס" זיך קענען ניט זיין דערלויבט אַ פּאַטענט.אָבער, אויב אַ וויסנשאפטלעכע פאָרשער יזאָלייץ אָדער עקסטראַקט רנאַ אָדער פראַגמאַנץ וואָס זענען נישט באקאנט אין טעכנאָלאָגיע פון ​​די נייַ קאָראָנאַווירוס פֿאַר די ערשטער מאָל און אַפּלייז עס (למשל, יבערמאַכן עס אין אַ וואַקצין), דעמאָלט ביידע די נוקלעיק זויער און די וואַקצין קענען זיין געגעבן פּאַטענט רעכט אין לויט מיט די געזעץ.אין אַדישאַן, די אַרטאַפישאַלי סינטאַסייזד נוקלעיק זויער מאַלאַקיולז אין דער פאָרשונג פון די נייַ קאָראָנאַווירוס, אַזאַ ווי אָנפאַנגער, פּראָבעס, סגרנאַ, וועקטאָרס, עטק, זענען אַלע פּאַטאַנטאַבאַל אַבדזשעקץ.

פארענדיקטע רייד

אַנדערש פון די מעקאַניזאַם פון בעקאַבאָלעדיק קליין מאַלאַקיול כעמיש דרוגס און אַנטיבאָדי דרוגס, נוקלעיק זויער דרוגס קענען פאַרברייטערן די ופדעקונג פון מעדיצין צו די גענעטיק מדרגה איידער פּראָטעינס.עס איז פאָרסיאַבאַל אַז מיט די קעסיידערדיק יקספּאַנשאַן פון ינדאַקיישאַנז און די קעסיידערדיק פֿאַרבעסערונג פון עקספּרעס און מאָדיפיקאַטיאָן טעקנאַלאַדזשיז, נוקלעיק זויער דרוגס וועט פּאָפּולאַריזירן מער קרענק פּאַטיענץ און באמת ווערן אן אנדער קלאַס פון יקספּלאָוסיוו פּראָדוקטן נאָך קליין מאַלאַקיול כעמישער דרוגס און אַנטיבאָדי דרוגס.

רעפערענץ מאַטעריאַלס:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2. https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementiatemporal/

3. ליו שי, זון פאַנג, טאַו קיטשאַנג;בעל חכמה."אַנאַליסיס פון די פּאַטענטאַביליטי פון נוקלעיק זויער דרוגס"

4. CICC: נוקלעיק זויער דרוגס, די צייט איז געקומען

פֿאַרבונדענע פּראָדוקטן:

צעל דירעקט רט-קפּקר קיט

מויז טייל דירעקט פּקר קיט

אַנימאַל געוועב דירעקט פּקר קיט