געהער אָנווער (HL) איז די מערסט פּראָסט סענסערי דיסאַביליטי קרענק אין יומאַנז.אין דעוועלאָפּעד לענדער, וועגן 80% פון פּרילינגואַל טויב קאַסעס אין קינדער זענען געפֿירט דורך גענעטיק סיבות.די מערסט פּראָסט זענען איין-דזשין חסרונות (ווי געוויזן אין פייג. 1), 124 דזשין מיוטיישאַנז זענען געפונען צו זיין פֿאַרבונדן מיט ניט-סינדראָומיק געהער אָנווער אין יומאַנז, די מנוחה זענען געפֿירט דורך ינווייראַנמענאַל סיבות.א קאָטשלעאַר ימפּלאַנט (אַן עלעקטראָניש מיטל געשטעלט אין די ינער אויער וואָס גיט עלעקטריקאַל סטימיאַליישאַן גלייך צו די אָדיטאָרי נערוו) איז ביי ווייַט די מערסט עפעקטיוו אָפּציע פֿאַר באַהאַנדלונג פון שטרענג הל, בשעת אַ געהער הילף (אַ פונדרויסנדיק עלעקטראָניש מיטל וואָס קאַנווערץ און אַמפּליפייז געזונט כוואליעס) קענען העלפן פּאַטיענץ מיט מעסיק הל.אָבער, עס זענען דערווייַל קיין דרוגס בנימצא צו מייַכל יערושעדיק הל (GHL).אין די לעצטע יאָרן, דזשין טעראַפּיע האט באקומען ינקריסינג ופמערקזאַמקייט ווי אַ פּראַמאַסינג צוגאַנג צו מייַכל ינער אויער דיספאַנגקשאַן.

פייג 1.פאַרשפּרייטונג פון טויב-פארבונדן ווערייישאַן טיפּ.[1]

לעצטנס, סייאַנטיס פון די סאַלק אינסטיטוט און די אוניווערסיטעט פון שעפילד פארעפנטלעכט אַ פאָרשונג רעזולטאַט אין מאָלעקולאַר טעראַפּיע - מעטהאָדס און קליניש אַנטוויקלונג [2], וואָס געוויזן ברייט אַפּלאַקיישאַן פּראַספּעקס פֿאַר אין וויוואָו דזשין טעראַפּיע פון ​​יערושעדיק טויבנאַס.אורי מאַנאָר, אַסיסטענט פאָרשונג פּראָפעסאָר אין די סאַלק אינסטיטוט און דירעקטאָר פון די וואַיט צענטער פֿאַר אַוואַנסירטע ביאָפאָטאָניקס, האט געזאגט אַז ער איז געבוירן מיט אַ שטרענג געהער אָנווער און פּעלץ אַז ריסטאָרינג געהער וואָלט זיין אַ ווונדערלעך טאַלאַנט.זיין פריערדיקן פאָרשונג געפונען אַז Eps8 איז אַן אַקטין רעגולאַטאָרי פּראָטעין מיט אַקטין ביינדינג און קאַפּינג אַקטיוויטעטן;אין קאָטשלעאַר האָר סעלז, דער פּראָטעין קאָמפּלעקס געשאפן דורך Eps8 מיט MYO15A, WHIRLIN, GPSM2 און GNAI3 איז דער הויפּט עקסיסטירט אין די מערסט טרינקגעלט פון לאַנג סטערעאָסיליאַ, וואָס צוזאַמען מיט MYO15A לאָוקאַלייזד BAIAP2L2 אין די עצות פון קירצער סטערעאָסיליאַ, זענען פארלאנגט פֿאַר די וישאַלט פון האָר באַנדאַלז.דעריבער, Eps8 קענען רעגולירן די לענג פון די סטערעאָסיליאַ פון האָר סעלז, וואָס איז יקערדיק פֿאַר נאָרמאַל געהער פונקציאָנירן;דילישאַן אָדער מיוטיישאַן פון Eps8 וועט פירן צו קורץ סטערעאָסיליאַ, וואָס מאַכן עס ניט ביכולת צו ריכטיק גער געזונט אין עלעקטריקאַל סיגנאַלז פֿאַר מאַרך מערקונג, וואָס אין קער פירט צו טויב..אין דער זעלביקער צייט, מיטאַרבעטער Walter Marcotti, אַ פּראָפעסאָר אין דער אוניווערסיטעט פון שעפילד, געפונען אַז האָר סעלז קענען נישט אַנטוויקלען נאָרמאַלי אין דער אַוועק פון עפּס8.אין דעם לערנען, Manor און Marcotti צוזאַמען צו פאָרשן צי אַדינג Eps8 צו סטערעאָסיליאַרי סעלז קען ומקערן זייער פונקציע און, אין קער, פֿאַרבעסערן געהער אין מיסע.די פאָרשונג מאַנשאַפֿט געניצט די אַדענאָ-פֿאַרבונדן ווירוס (AAV) וועקטאָר Anc80L65 צו צושטעלן די קאָדירונג סיקוואַנס מיט ווילד-טיפּ EPS8 אין די קאָטשלעאַ פון Eps8-/- נייַ-געבוירן P1-P2 מיסע דורך קייַלעכיק פֿענצטער מעמבראַנע ינדזשעקשאַן;אין מויז קאָטשלעאַר האָר סעלז די פֿונקציע פון ​​סטערעאָסיליאַ איז ריפּערד איידער זיי מאַטיורד;און די פאַרריכטן ווירקונג איז געווען קעראַקטערייזד דורך ימידזשינג טעכנאָלאָגיע און מעזשערמאַנט פון סטערעאָסיליאַ.די רעזולטאַטן געוויזן אַז Eps8 געוואקסן די לענג פון סטערעאָסיליאַ און געזונט האָר צעל פונקציאָנירן אין נידעריק-אָפטקייַט סעלז.זיי אויך געפונען אַז, מיט צייט, די סעלז סימד צו פאַרלירן זייער פיייקייט צו זיין רעסקיוד דורך דעם דזשין טעראַפּיע.די ימפּלאַקיישאַן איז אַז די באַהאַנדלונג קען זיין אַדמינאַסטערד אין יוטעראָ, ווייַל Eps8-/- האָר סעלז קען האָבן מאַטיורד אָדער אַקיומיאַלייטיד שעדיקן נאָך פאַרריכטן נאָך די מיסע זענען געבוירן."עפּס 8 איז אַ פּראָטעין מיט פילע פאַרשידענע פאַנגקשאַנז, און עס איז נאָך אַ פּלאַץ צו ויספאָרשן," האט געזאגט מאַנאָר.צוקונפֿט פאָרשונג וועט אַרייַננעמען ינוועסטאַגייטינג די ווירקונג פון Eps8 דזשין טעראַפּיע אין ריסטאָרינג געהער אין פאַרשידענע אַנטוויקלונג סטאַגעס, און צי עס קען זיין מעגלעך צו פאַרלענגערן באַהאַנדלונג אַפּערטונאַטיז.צופאַל, אין נאוועמבער 2020, פּראָפעסאָר קאַרענב אברהם פון תל אביב אוניווערסיטעט אין ישראל פארעפנטלעכט זיין רעזולטאַטן אין דער זשורנאַל EMBO מאָלעקולאַר מעדיסינע [3], ניצן אַן ינאַווייטיוו דזשין טעראַפּיע טעכנאָלאָגיע צו שאַפֿן אַ ומשעדלעך סינטעטיש אַדענאָ-פארבונדן ווירוס AAV9-PHP.ב, די דזשין כיסאָרן אין די האָר סעלז פון Syne4-/- מיסע איז געווען ריפּערד דורך ינדזשעקטינג אַ ווירוס מיט די קאָדירונג סיקוואַנס פון Syne4 אין די ינער אויער פון מיסע, אַלאַוינג עס צו אַרייַן די האָר סעלז און מעלדונג די געטראגן גענעטיק מאַטעריאַל, אַלאַוינג זיי צו דערוואַקסן און פונקציאָנירן נאָרמאַלי (ווי אין Fig. 2).

פייג 2.סכעמאַטיש פאַרטרעטונג פון ינער אויער אַנאַטאָמי, מיט אַ פאָקוס אויף די אָרגאַן פון קאָרטי און די סעליאַלער פונקציע פון ​​נעספּרין-4.

עס קענען זיין געזען אַז די נוצן פון דזשין טעראַפּיע צו דערגרייכן דעם ציל פון טרעאַטינג יערושעדיק חולאתן אויף די דזשין מדרגה דורך ינסערטינג, רימוווינג אָדער קערעקטינג קיין מיוטייטיד גענעס פֿאַר באַהאַנדלונג (דאָס איז קאַנטראָולינג די גענעטיק ענדערונגען אין די קרענק) האט אַ הויך קליניש ווירקונג.אַפּלאַקיישאַן פּראַספּעקס.די קראַנט דזשין טעראַפּיע מעטהאָדס פֿאַר דזשאַנעטיקלי דיפישאַנט טויב קענען זיין צעטיילט אין די פאלגענדע קאַטעגאָריעס:

דזשין פאַרבייַט

דזשין פאַרבייַט איז אַרגיואַבלי די מערסט "גלייַך" פאָרעם פון דזשין טעראַפּיע, באזירט אויף ידענטיפיצירן און ריפּלייסינג אַ דעפעקטיווע דזשין מיט אַ נאָרמאַל אָדער ווילד-טיפּ קאָפּיע פון ​​​​די דזשין.ערשטער געראָטן ינער אויער דזשין טעראַפּיע לערנען פֿאַר געהער אָנווער געפֿירט דורך דילישאַן פון די וועסיקולאַר גלוטאַמייט טראַנספּאָרטער 3 (VGLUT3) דזשין;AAV1-מעדיאַטעד עקספּרעס פון עקסאָגענאָוס VGLUT3 אָוווערעקספּרעססיאָן אין ינער אויער האָר סעלז (IHCs) קענען רעזולטאַט אין סוסטאַינעד געהער אָפּזוך, פּאַרטיייש בענד סינאַפּטיק מאָרפאָלאָגי אָפּזוך און קאַנוואַלסיוו רעספּאָנסעס [4].אָבער, אין די ביישפילן אַרייַנגערעכנט די צוויי AAV-דעליווערעד דזשין ריפּלייסמאַנץ דיסקרייבד אין די הקדמה אויבן, עס איז וויכטיק צו טאָן אַז די מויז מאָדעלס געניצט פֿאַר זיכער טייפּס פון דזשין דילישאַן יערושעדיק געהער אָנווער דיסאָרדערס זענען טעמפּעראַלי אַנדערש פון יומאַנז, און אין P1 מיסע, די ינער אויער איז אין דער דערוואַקסן בינע פון ​​אַנטוויקלונג.אין קאַנטראַסט, מענטשן זענען געבוירן מיט אַ דערוואַקסן ינער אויער.דער חילוק פּריווענץ מעגלעך אַפּלאַקיישאַן פון די מויז רעזולטאַטן צו די באַהאַנדלונג פון מענטש יערושעדיק דעפנאַס דיסאָרדערס סייַדן דזשין טעראַפּיע איז איבערגעגעבן צו דערוואַקסן מויז אויערן.

גענע עדיטינג: CRISPR / Cas9

קאַמפּערד מיט "דזשין פאַרבייַט", די אַנטוויקלונג פון דזשין עדיטינג טעכנאָלאָגיע האט געבראכט די פאַרטאָג פון טרעאַטינג גענעטיק חולאתן פון די וואָרצל.ימפּאָרטאַנטלי, די דזשין עדיטינג אופֿן מאכט זיך פֿאַר די שאָרטקאָמינגס פון טראדיציאנעלן אָוווערעקספּרעססיאָן דזשין טעראַפּיע מעטהאָדס וואָס זענען נישט פּאַסיק פֿאַר דאָמינאַנט יערושעדיק טויב חולאתן, און די פּראָבלעם אַז די אָוווערעקספּרעססיאָן אופֿן איז נישט לאַנג.נאָך כינעזיש ריסערטשערז ספּאַסיפיקלי נאַקט די Myo6C442Y מוטאַנט אַללע אין Myo6WT/C442Y מיסע ניצן די AAV-SaCas9-KKH-Myo6-g2 דזשין עדיטינג סיסטעם, און ין 5 חדשים פון די נאַקאַוט, מיסע די אָדיטאָרי פונקציע פון ​​די מאָדעל איז געזונט;אין דער זעלביקער צייט, עס איז אויך באמערקט אַז די ניצל קורס פון האָר סעלז אין די ינער אויער איז ימפּרוווד, די פאָרעם פון די סיליאַ געווארן רעגולער, און די עלעקטראָפיסיאָלאָגיקאַל ינדאַקייטערז זענען קערעקטאַד [5].דאָס איז דער ערשטער לערנען אין דער וועלט צו נוצן CRISPR / Cas9 טעכנאָלאָגיע פֿאַר די באַהאַנדלונג פון יערושעדיק טויב געפֿירט דורך Myo6 דזשין מיוטיישאַן, און דאָס איז אַ וויכטיק פאָרשונג פּראָגרעס פון דזשין עדיטינג טעכנאָלאָגיע פֿאַר באַהאַנדלונג פון יערושעדיק טויב.די קליניש איבערזעצונג פון באַהאַנדלונג גיט אַ האַרט וויסנשאפטלעכע יקער.

גענע טעראַפּיע עקספּרעס מעטהאָדס

כּדי דזשין טעראַפּיע זאָל זיין געראָטן, נאַקעט דנאַ מאַלאַקיולז קענען נישט דורכנעמען סעלז יפעקטיוולי רעכט צו זייער כיידראָופיליסיטי און נעגאַטיוו אָפּצאָל פון פאָספאַטע גרופּעס, און צו ענשור די אָרנטלעכקייַט פון די סאַפּלאַמענטאַד נוקלעיק זויער מאַלאַקיולז, אַ זיכער און עפעקטיוו אופֿן מוזן זיין אויסגעקליבן.די סאַפּלאַמענטאַד דנאַ איז איבערגעגעבן צו די ציל צעל אָדער געוועב.אַאַוו איז וויידלי געניצט ווי אַ עקספּרעס פאָרמיטל פֿאַר קרענק באַהאַנדלונג רעכט צו זיין הויך ינפעקטיאָוס ווירקונג, נידעריק ימיונאַדזשיניסיטי און ברייט טראַפּיזאַם צו פאַרשידן געוועב טייפּס.דערווייַל, אַ גרויס גוף פון פאָרשונג אַרבעט האט באשלאסן די טראַפּיזאַם פון פאַרשידענע סובטיפּעס פון אַאַוו קאָרעוו צו פאַרשידענע צעל טייפּס אין די מויז קאָטשלעאַ.ניצן אַאַוו עקספּרעס קעראַקטעריסטיקס קאַמביינד מיט צעל-ספּעציפיש פּראַמאָוטערז קענען דערגרייכן צעל-ספּעציפיש אויסדרוק, וואָס קענען רעדוצירן אַוועק-ציל יפעקץ.אין אַדישאַן, ווי אַן אָלטערנאַטיוו צו טראדיציאנעלן אַאַוו וועקטאָרס, נייַע סינטעטיש אַאַוו וועקטאָרס זענען קעסיידער דעוועלאָפּעד און ווייַזן העכער טראַנסדוקטיאָן פיייקייט אין די ינער אויער, פון וואָס AAV2 / Anc80L65 איז די מערסט וויידלי געניצט.ניט-וויראַל עקספּרעס מעטהאָדס קענען זיין ווייַטער צעטיילט אין גשמיות מעטהאָדס (מייקראָוינדזשעקשאַן און עלעקטראָפּאָראַטיאָן) און כעמיש מעטהאָדס (ליפּיד-באזירט, פּאָלימער-באזירט און גאָלד נאַנאָפּאַרטיקלעס).ביידע אַפּראָוטשיז זענען געניצט אין דער באַהאַנדלונג פון יערושעדיק דעפנאַס דיסאָרדערס און האָבן געוויזן פאַרשידענע אַדוואַנטידזשיז און לימיטיישאַנז.אין אַדישאַן צו די עקספּרעס פאָרמיטל פֿאַר דזשין טעראַפּיע ווי אַ פאָרמיטל, פאַרשידענע אַפּראָוטשיז פֿאַר ינ וויוואָו דזשין אַדמיניסטראַציע קענען זיין געוויינט באזירט אויף פאַרשידענע ציל צעל טייפּס, רוץ פון אַדמיניסטראַציע און טעראַפּיוטיק עפיקאַסי.די ינטראַקאַט סטרוקטור פון די ינער אויער מאכט עס שווער צו דערגרייכן ציל סעלז און די פאַרשפּרייטונג פון גענאָמע עדיטינג אגענטן איז פּאַמעלעך.די מעמבראַנאַס לאַבירינטה איז ליגן ין די באָני לאַבירינטה פון די טעמפּעראַל ביין און כולל די קאָטשלעאַר דאַקט, סעמיסירקולאַר דאַקט, וטריקלע, און באַלאָן.זיין קאָרעוו אפגעזונדערטקייט, מינימאַל לימפאַטיק סערקיאַליישאַן, און צעשיידונג פון די בלוט דורך אַ בלוט-מייז שלאַבאַן באַגרענעצן די עפעקטיוו סיסטעמיק עקספּרעס פון טעראַפּיוטיקס בלויז צו נעאָנאַטאַל מיסע.צו באַקומען וויראַל טיטערס פּאַסיק פֿאַר דזשין טעראַפּיע, דירעקט היגע ינדזשעקשאַן פון וויראַל וועקטאָרס אין די ינער אויער איז נייטיק.געגרינדעט רוץ פון ינדזשעקשאַן אַרייַננעמען [6]: (1) קייַלעכיק פֿענצטער מעמבראַנע (רום), (2) טראַטשעאָסטאָמי, (3) ענדאָלימפאַטיק אָדער פּערילימפאַטיק קאָטשלעאָסטאָמי, (4) קייַלעכיק פֿענצטער מעמבראַנע פּלוס רער פענעסטראַטיאָן (קף) (ווי אין Fig. 3).

פיגורע 3.ינער אויער עקספּרעס פון דזשין טעראַפּיע.

כאָטש פילע אַדוואַנסיז האָבן שוין געמאכט אין דזשין טעראַפּיע, באזירט אויף קליניש טראַנסלאַטיאָן גאָולז, מער אַרבעט דאַרף זיין געטאן איידער דזשין טעראַפּיע קענען ווערן אַ ערשטער-שורה באַהאַנדלונג אָפּציע פֿאַר פּאַטיענץ מיט גענעטיק חולאתן, ספּעציעל אין דער אַנטוויקלונג פון זיכער און עפעקטיוו וועקטאָרס און עקספּרעס אופֿן.אָבער מיר גלויבן אַז אין דעם לעבן צוקונפֿט, די טייפּס פון טריטמאַנץ וועט ווערן אַ העפטן פון פערזענליכען טעראַפּיע און וועט האָבן אַ ריזיק positive פּראַל אויף די לעבן פון מענטשן מיט גענעטיק דיסאָרדערס און זייער משפחות.

Foregene האט אויך לאָנטשט אַ זיפּונג קיט פֿאַר טאַרגעטעד גענעס, וואָס איז שנעל און קענען דורכפירן פאַרקערט טראַנסקריפּציע און qPCR ריאַקשאַנז אָן רנאַ יקסטראַקשאַן.

פּראָדוקט לינקס

צעל דירעקט רט-קפּקר קיט-טאַקמאַן / סיבר גרין I

פֿאַר מער פּראָדוקט אינפֿאָרמאַציע, ביטע קאָנטאַקט:

overseas@foregene.com