Pfizer ס mRNA וואַקצין פֿאַר COVID האט רייגנייטיד די לייַדנשאַפט פֿאַר ניצן ריבאָנוקלעיק זויער (רנאַ) ווי אַ טעראַפּיוטיק ציל.אָבער, טאַרגאַטינג רנאַ מיט קליין מאַלאַקיולז איז גאָר טשאַלאַנדזשינג.

רנאַ האט בלויז פיר בנין בלאַקס: אַדענינע (א), סיטאָסין (C), גואַנינע (ג), און וראַסיל (ו) וואָס ריפּלייסיז טהימין (ה) געפֿונען אין דנאַ.דעם מאכט מעדיצין סעלעקטיוויטי אַ כּמעט ינסערמאַונטאַבאַל שטערונג.אין קאַנטראַסט, עס זענען 22 נאַטירלעך אַמינאָ אַסאַדז וואָס מאַכן פּראָטעינס, וואָס דערקלערט וואָס רובֿ פּראָטעין-טאַרגעטינג דרוגס האָבן לעפיערעך גוט סעלעקטיוויטי.

סטרוקטור און פונקציע פון ​​רנאַ

ווי פּראָטעינס, רנאַ מאַלאַקיולז האָבן צווייטיק און טערשערי סטראַקטשערז, ווי געוויזן אין די פיגור אונטן.כאָטש זיי זענען איין-קייט מאַקראָמאָלעקולעס, זייער צווייטיק סטרוקטור נעמט פאָרעם ווען באַזע פּערינג ז באַלגעס, לופּס און העליס.דערנאָך, דריי-דימענשאַנאַל פאָלדינג פירט צו די טערשערי סטרוקטור פון רנאַ, וואָס איז יקערדיק פֿאַר זייַן פעסטקייַט און פונקציע.

פיגורע 1. סטרוקטור פון רנאַ

עס זענען דריי טייפּס פון רנאַ:

• מעסינדזשער רנאַ (מרנאַ)טראַנסקריבירט גענעטיק אינפֿאָרמאַציע פון ​​דנאַ און איז טראַנספערד ווי אַ באַזע סיקוואַנס אַנטו די ריבאָסאָמע;ל
• ריבאָסאָמאַל רנאַ (רRNA)איז טייל פון די פּראָטעין-סינטאַסייזינג אָרגאַנאַלז גערופן ריבאָסאָמעס, וואָס זענען יקספּאָרטאַד צו די סיטאָפּלאַסם און העלפן איבערזעצן אינפֿאָרמאַציע אין מרנאַ אין פּראָטעינס;
• אַריבערפירן רנאַ (טרנאַ)איז דער פֿאַרבינדונג צווישן מרנאַ און די אַמינאָ זויער קייט וואָס מאכט די פּראָטעין.

טאַרגאַטינג רנאַ ווי אַ טעראַפּיוטיק ציל איז זייער אַטראַקטיוו.עס איז געפונען אַז בלויז 1.5% פון אונדזער גענאָמע איז לעסאָף איבערגעזעצט אין פּראָטעין, בשעת 70% -90% איז טראַנסקריבעד אין רנאַ.רנאַ מאַלאַקיולז זענען די מערסט וויכטיק פֿאַר אַלע לעבעדיק אָרגאַניזאַמז.לויט פראַנסיס קריק ס "צענטראל דאָגמאַ", די מערסט קריטיש ראָלע פון ​​רנאַ איז צו איבערזעצן גענעטיק אינפֿאָרמאַציע פון ​​דנאַ אין פּראָטעינס.חוץ, רנאַ מאַלאַקיולז אויך האָבן אנדערע פאַנגקשאַנז, אַרייַנגערעכנט:

• אַקטינג ווי אַדאַפּטער מאַלאַקיולז אין פּראָטעין סינטעז;ל
• דינען ווי אַ שליח צווישן דנאַ און די ריבאָסאָמע;ל
• זיי זענען קאַריערז פון גענעטיק אינפֿאָרמאַציע אין אַלע לעבעדיק סעלז;ל
• פּראַמאָוטינג ריבאָסאָמאַל סעלעקציע פון ​​די ריכטיק אַמינאָ אַסאַדז, וואָס איז נייטיק פֿאַר סינטאַסייזינג נייַ פּראָטעינסאין וויוואָו.

אַנטיביאַטיקס

טראָץ זיין דיסקאַווערד ווי פרי ווי די 1940 ס, די מעקאַניזאַם פון קאַמף פון פילע אַנטיביאַטיקס איז נישט ילוסידאַד ביז די שפּעט 1980 ס.עס איז געפונען אַז אַ גרויס פּראָפּאָרציע פון ​​אַנטיביאַטיקס אַקט דורך ביינדינג צו באַקטיריאַל ריבאָסאָמעס צו פאַרמייַדן זיי צו מאַכן צונעמען פּראָטעינס, דערמיט מאָרד די באַקטיריאַ.

פֿאַר בייַשפּיל, אַמינאָגליקאָסידע אַנטיביאַטיקס בינדן צו די A-פּלאַץ פון 16S rRNA, וואָס איז טייל פון די 30S ריבאָסאָמע סובוניט, און דערנאָך אַרייַנמישנ זיך מיט פּראָטעין סינטעז צו אַרייַנמישנ זיך מיט באַקטיריאַל וווּקס, לעסאָף לידינג צו צעל טויט.די א-פּלאַץ רעפערס צו די אַמינאָאַסיל פּלאַץ, אויך באקאנט ווי די טרנאַ אַקסעפּטאָר פּלאַץ.די דיטיילד ינטעראַקשאַן צווישן אַמינאָגליקאָסידע דרוגס, אַזאַ וויפּאַראָמאָמיסין, און די א-פּלאַץ פוןE. קאָלירנאַ איז געוויזן אונטן.

פיגורע 2. די ינטעראַקשאַן צווישן פּאַראָמאָמיסין און די א פּלאַץ פוןE. קאָלירנאַ

צום באַדויערן, פילע א-פּלאַץ ינכיבאַטערז, אַרייַנגערעכנט אַמינאָגליקאָסידע דרוגס, האָבן זיכערקייַט ישוז אַזאַ ווי נעפראָטאָקסיסיטי, דאָזע-אָפענגיק און ספּעציפיש יריווערסאַבאַל אָטאָטאָקסיסיטי.די טאַקסיסאַטי זענען דער רעזולטאַט פון אַ פעלן פון סעלעקטיוויטי אין אַמינאָגליקאָסידע דרוגס פֿאַר רעקאַגנייזינג קליין רנאַ מאַלאַקיולז.

ווי געוויזן אין די פיגור אונטן: (אַ) די סטרוקטור פון די באַקטיריאַ, (ב) די מענטש צעל מעמבראַנע, און (C) די מענטשלעך מיטאָטשאָנדריאַל א פּלאַץ זענען זייער ענלעך, מאכן ינכיבאַטערז פון די A-פּלאַץ בינדן צו אַלע פון ​​זיי.

פיגורע 3. די ניט-סעלעקטיוו א-פּלאַץ ינכיבאַטער ביינדינג

טעטראַסיקלינע אַנטיביאַטיקס אויך ינכיבאַט די א פּלאַץ פון ררנאַ.זיי סאַלעקטיוולי ינכיבאַט די סינטעז פון באַקטיריאַל פּראָטעין דורך ריווערסאַבאַל בינדינג צו אַ כעליקאַל געגנט (H34) אויף די 30S סובוניט קאַמפּלעקסט מיט מג²⁺.

אויף די אנדערע האַנט, מאַקראָלידע אַנטיביאַטיקס בינדן לעבן די אַרויסגאַנג פּלאַץ (E- פּלאַץ) פון די באַקטיריאַל ריבאָסאָמע טונעל פֿאַר נייסאַנט פּעפּטיידז (NPET) און טייל פאַרשפּאַרן עס, און דערמיט ינכיבאַטינג באַקטיריאַל פּראָטעין סינטעז.צום סוף, אָקסאַזאָלידינאָנע אַנטיביאַטיקס אַזאַ ווילינעזאָליד(Zyvox) בינדן צו אַ טיף שפּאַלטן אין די באַקטיריאַל 50S ריבאָסאָמאַל סאַבוניט, וואָס איז סעראַונדאַד דורך 23S רRNA נוקלעאָטידעס.

אַנטיסענסע אָליגאָנוקלעאָטידעס (אַסאָ)

די אַנטיסענסע דרוגס זענען כעמישער-מאַדאַפייד נוקלעיק זויער פּאָלימערס וואָס צילן רנאַ.זיי פאַרלאָזנ זיך וואַצאָן-קריק באַזע פּערינג צו בינדן צו ציל מרנאַ, ריזאַלטינג אין דזשין סילענסינג, סטעריק בלאַקייד אָדער ספּלייינג אָלטעריישאַן.ASOs קענען ינטעראַקט מיט פאַר-רנאַס אין די צעל קערן און דערוואַקסן מרנאַ אין די סיטאָפּלאַסם.זיי קענען ציל עקסאָנס, ינטראָנס און אַנטראַנסלאַטעד מקומות (UTRs).ביז איצט, מער ווי אַ טוץ ASO דרוגס זענען באוויליקט דורך די FDA.

פיגורע 4. אַנטיסענסע טעכנאָלאָגיע

קליין מאַלאַקיול דרוגס טאַרגאַטינג רנאַ

אין 2015, Novartis האָט געמאלדן אַז זיי האָבן דיסקאַווערד אַן SMN2 ספּלייינג רעגולאַטאָר גערופֿן Branaplam, וואָס ימפּרוווז די פאַרבאַנד פון U1-pre-mRNA און ראטעוועט SMA מיסע.

אויף די אנדערע האַנט, PTC / Roche's Risdiplam (Evrysdi) איז געווען באוויליקט דורך די FDA אין 2020 פֿאַר די באַהאַנדלונג פון SMA.ווי Branaplam, Risdiplam אַרבעט אויך דורך רעגיאַלייטינג די ספּלייינג פון באַטייַטיק SMN2 גענעס צו פּראָדוצירן פאַנגקשאַנאַל SMN פּראָטעינס.

רנאַ דעגראַדערס

RBM שטייט פֿאַר רנאַ-ביינדינג מאָטיוו פּראָטעין.יסענשאַלי, ינדאָלע סולפאָנאַמידע איז אַ מאָלעקולאַר קלעפּיק.עס סאַלעקטיוולי ריקרוץ RBM39 צו די CRL4-DCAF15 E3 וביקוויטין ליגאַסע, פּראַמאָוטינג RBM39 פּאָליוביקוויטינאַטיאָן און פּראָטעין דערנידעריקונג.גענעטיק דיפּלישאַן אָדער סולפאָנאַמידע-מעדיאַטעד דערנידעריקונג פון RBM39 ינדוסיז באַטייטיק גענאָמע-ברייט אַבנאָרמאַלאַטיז פון ספּלייינג, לעסאָף לידינג צו צעל טויט.

RNA-PROTACs זענען דעוועלאָפּעד צו דיגרייד רנאַ-ביינדינג פּראָטעינס (RBPs).PROTAC ניצט אַ לינקער צו פאַרבינדן די E3 ליגאַנד ליגאַנד צו די רנאַ ליגאַנד, וואָס ביינדז צו רנאַ און רבפּס.זינט RBP כּולל סטראַקטשעראַל דאָומיינז וואָס קענען בינדן צו ספּעציפיש אָליגאָנוקלעאָטידע סיקוואַנסיז, RNA-PROTAC ניצט אַן אָליגאָנוקלעאָטידע סיקוואַנס ווי אַ ליגאַנד פֿאַר די פּראָטעין פון אינטערעס (POI).די לעצט רעזולטאַט איז די דערנידעריקונג פון RBPs.

לעצטנס, פּראָפעסאָר מתיא דיסניי פון די סקריפּפּס ינסטיטוטיאָן פון אָסעאַנאָגראַפי ינווענטיד די רנאַריבאָנוקלעאַס-טאַרגעטינג טשימעראַס (ריבאָטאַקס).RiboTAC איז אַ העטעראָפאַנגקשאַנאַל מאַלאַקיול וואָס קאַנעקץ אַ רנאַסע ל ליגאַנד און אַ רנאַ ליגאַנד מיט אַ לינקער.עס קענען ספּאַסיפיקלי רעקרוט ענדאָגענאָוס רנאַסע ל צו ספּעציפיש רנאַ טאַרגאַץ, און דערנאָך הצלחה עלימינירן רנאַ ניצן די סעליאַלער נוקלעיק זויער ברייקדאַון מעקאַניזאַם (רנאַסע ל).

ווי ריסערטשערז לערנען מער וועגן די ינטעראַקשאַן צווישן קליין מאַלאַקיולז און רנאַ טאַרגאַץ, מער דרוגס ניצן דעם אופֿן וועט אַרויסקומען אין דער צוקונפֿט.