מיט די קעסיידערדיק אַנטוויקלונג פון מאָלעקולאַר ביאָלאָגי טעכנאָלאָגיע, די שייכות צווישן דזשין מיוטיישאַנז און חסרונות און חולאתן האט פארדינט מער און מער אין-טיפקייַט פארשטאנד.נוקלעיק אַסאַדז האָבן געצויגן פיל ופמערקזאַמקייט ווייַל פון זייער גרויס פּאָטענציעל פֿאַר אַפּלאַקיישאַן אין די דיאַגנאָסיס און באַהאַנדלונג פון חולאתן.נוקלעיק זויער דרוגס אָפּשיקן צו אַרטאַפישאַלי סינטאַסייזד דנאַ אָדער רנאַ פראַגמאַנץ מיט קרענק באַהאַנדלונג פאַנגקשאַנז.אַזאַ דרוגס קענען גלייך אַקט אויף קרענק-קאָזינג ציל גענעס אָדער קרענק-קאָזינג ציל מרנאַס, און שפּילן אַ ראָלע אין טרעאַטינג חולאתן אויף די דזשין מדרגה.קאַמפּערד מיט טראדיציאנעלן קליין מאַלאַקיול דרוגס און אַנטיבאָדי דרוגס, נוקלעיק זויער דרוגס קענען רעגולירן די אויסדרוק פון קרענק-קאָזינג גענעס פון די וואָרצל, און האָבן די קעראַקטעריסטיקס פון "טרעאַטינג די סימפּטאָמס און היילן די וואָרצל גרונט".נוקלעיק זויער דרוגס אויך האָבן קלאָר ווי דער טאָג אַדוואַנטידזשיז אַזאַ ווי הויך עפעקטיווקייַט, נידעריק טאַקסיסאַטי און הויך ספּעסיפיסיטי.זינט דער ערשטער נוקלעיק זויער מעדיצין פאָמיווירסען סאָדיום איז לאָנטשט אין 1998, פילע נוקלעיק זויער דרוגס זענען באוויליקט פֿאַר קליניש באַהאַנדלונג.

די נוקלעיק זויער דרוגס דערווייַל אויף די מאַרק גלאָובאַלי דער הויפּט אַרייַננעמען אַנטיסענסע נוקלעיק זויער (אַסאָ), קליין ינטערפירינג רנאַ (סירנאַ) און נוקלעיק זויער אַפּטאַמערז.אַחוץ פֿאַר נוקלעיק זויער אַפּטאַמערז (וואָס קען יקסיד 30 נוקלעאָטידעס), נוקלעיק זויער דרוגס זענען יוזשאַוואַלי אָליגאָנוקלעאָטידעס קאַמפּאָוזד פון 12-30 נוקלעאָטידעס, אויך באקאנט ווי אָליגאָנוקלעאָטידע דרוגס.אין דערצו, מירנאַס, ריבאָזימעס און דעאָקסיריבאָזימעס האָבן אויך געוויזן גרויס אַנטוויקלונג ווערט אין די באַהאַנדלונג פון פאַרשידן חולאתן.נוקלעיק זויער דרוגס האָבן ווערן איינער פון די מערסט פּראַמאַסינג פעלדער אין דער פאָרשונג און אַנטוויקלונג פון ביאָמעדיסינע הייַנט.

ביישפילן פון באוויליקט נוקלעיק זויער דרוגס

אַנטיסענסע נוקלעיק זויער

אַנטיסענסע טעכנאָלאָגיע איז אַ נייַע מעדיצין אַנטוויקלונג טעכנאָלאָגיע באזירט אויף דעם פּרינציפּ פון וואַצאָן-קריק באַזע קאַמפּלאַמענטיישאַן, ניצן ספּעציפיש קאַמפּלאַמענטשי דנאַ אָדער רנאַ פראַגמאַנץ אַרטאַפישאַלי סינטאַסייזד אָדער סינטאַסייזד דורך דעם אָרגאַניזם צו ספּאַסיפיקלי רעגולירן די אויסדרוק פון ציל גענעס.די אַנטיסענס נוקלעיק זויער האט אַ באַזע סיקוואַנס קאַמפּלאַמענטשי צו די ציל רנאַ און קענען ספּאַסיפיקלי בינדן צו עס.אַנטיסענסע נוקלעיק אַסאַדז בכלל אַרייַננעמען אַנטיסענסע דנאַ, אַנטיסענסע רנאַ און ריבאָזימעס.צווישן זיי, רעכט צו די טשאַראַקטעריסטיקס פון הויך פעסטקייַט און נידעריק פּרייַז פון אַנטיסענסע דנאַ, אַנטיסענסע דנאַ אַקיאַפּייז אַ דאָמינאַנט שטעלע אין די קראַנט פאָרשונג און אַפּלאַקיישאַן פון אַנטיסענסע נוקלעיק זויער דרוגס.

פאָמיווירסען סאָדיום (האַנדל נאָמען Vitravene) איז דעוועלאָפּעד דורך Ionis Novartis.אין אויגוסט 1998, די פדאַ באוויליקט עס פֿאַר די באַהאַנדלונג פון סיטאָמעגאַלאָווירוס רעטיניטיס אין יממונאָקאָמפּראָמיסעד פּאַטיענץ (דער הויפּט AIDS פּאַטיענץ), און איז געווארן דער ערשטער נוקלעיק זויער מעדיצין צו זיין מאַרקאַטאַד.פאָמיווירסען ינכיבאַץ פּאַרטיייש פּראָטעין אויסדרוק פון קמוו דורך ביינדינג צו ספּעציפיש מרנאַ (IE2), דערמיט רעגיאַלייטינג די אויסדרוק פון וויראַל גענעס צו דערגרייכן טעראַפּיוטיק יפעקץ.אָבער, רעכט צו דער ימערדזשאַנס פון הויך-עפעקטיוו אַנטירעטראָוויראַל טעראַפּיע, וואָס האט זייער רידוסט די נומער פון פּאַטיענץ, אין 2002 און 2006, Novartis קאַנסאַלד די מאַרק דערלויבעניש פון Fomivirsen דרוגס אין אייראָפּע און די פאַרייניקטע שטאַטן ריספּעקטיוולי, און די פּראָדוקט איז סוספּענדעד פון די מאַרק.

Mipomersen סאָדיום (האַנדל נאָמען Kynamro) איז אַן ASO מעדיצין דעוועלאָפּעד דורך די פראנצויזיש פירמע Genzyme.אין יאנואר 2013, די פדאַ באוויליקט עס פֿאַר די באַהאַנדלונג פון האָמאָזיגאָוס פאַמיליאַל היפּערטשאָלעסטעראָלעמיאַ.מיפּאָמערסען ינכיבאַץ די אויסדרוק פון ApoB-100 פּראָטעין (אַפּאָליפּאָפּראָטעין) דורך בינדינג צו ApoB-100mRNA, דערמיט באטייטיק רידוסינג מענטש נידעריק-געדיכטקייַט ליפּאָפּראָטעין קאַלעסטעראַל, נידעריק-געדיכטקייַט ליפּאַפּראָוטין און אנדערע ינדיקאַטאָרס, אָבער רעכט צו זייַט יפעקס אַזאַ ווי לעבער טאַקסיסאַטי, 13 דעצעמבער, דער זעלביקער טאָג 2012 די מעדיצין אַפּלאַקיישאַן איז אויך רעפּריזענטיד.

אין סעפטעמבער 2016, Eteplirsen (האַנדל נאָמען עקסאָן 51) דעוועלאָפּעד דורך Sarepta פֿאַר די באַהאַנדלונג פון דוטשעננע מוסקל דיסטראָפי (דמד) איז באוויליקט דורך די פדאַ.DMD פּאַטיענץ קענען נישט נאָרמאַלי אויסדריקן פאַנגקשאַנאַל אַנטי-אַטראָפיק פּראָטעין רעכט צו מיוטיישאַנז אין די DMD דזשין אין דעם גוף.Eteplirsen ספּאַסיפיקלי ביינדז צו עקסאָן 51 פון די פאַר-מעסינדזשער רנאַ (פּרע-מרנאַ) פון דעם פּראָטעין, רימוווז עקסאָן 51 און ריסטאָרז עטלעכע דאַונסטרים גענעס.

Nusinersen איז אַן ASO מעדיצין דעוועלאָפּעד דורך Spinraza פֿאַר די באַהאַנדלונג פון ספּיניאַל מוסקל אַטראָפי און איז באוויליקט דורך די FDA אויף דעצעמבער 23, 2016. אין 2018, Inotesen דעוועלאָפּעד דורך Tegsedi פֿאַר די באַהאַנדלונג פון דערוואַקסן יערושעדיק טראַנסטהירעטין אַמילאָידאָסיס איז באוויליקט דורך די FDA.אין 2019, Golodirsen, דעוועלאָפּעד דורך Sarepta פֿאַר די באַהאַנדלונג פון Duchenne מוסקל דיסטראָפי, איז געווען באוויליקט דורך די FDA.עס האט דער זעלביקער מעקאַניזאַם פון קאַמף ווי Eteplirsen, און זייַן פּלאַץ פון קאַמף ווערט עקסאָן 53. אין די זעלבע יאָר, Volanesorsen, צוזאַמען דעוועלאָפּעד דורך Ionisand Akcea פֿאַר די באַהאַנדלונג פון פאַמיליאַל היפּערטשילאָמיקראָנעמיאַ, איז באוויליקט דורך די אייראפעישע מעדיסינעס אַגענסי (EMA).וואָלאַנעסאָרסען רעגיאַלייץ טריגליסעריד מאַטאַבאַליזאַם דורך ינכיבאַטינג די פּראָדוקציע פון ​​אַפּאָליפּאָפּראָטעין C-Ⅲ, אָבער עס אויך האט די זייַט ווירקונג פון לאָוערינג פּלאַטעלעט לעוועלס.

דעפיבראָטידע איז אַן אָליגאָנוקלעאָטידע געמיש מיט פּלאַזמין פּראָפּערטיעס דעוועלאָפּעד דורך דזשאַז.עס כּולל 90% דנאַ איין-סטראַנדיד דנאַ און 10% דנאַ טאָפּל-סטראַנדיד.עס איז געווען באוויליקט דורך די EMA אין 2013 און דערנאָך באוויליקט דורך די FDA פֿאַר די באַהאַנדלונג פון שטרענג העפּאַטיק וועינס.אָקקלוסיווע קרענק.דעפיבראָטידע קענען פאַרגרעסערן די טעטיקייט פון פּלאַזמין, פאַרגרעסערן די פּלאַזמינאָגען אַקטיוואַטאָר, העכערן די רעגולירן פון טהראָמבאָמאָדילין און רעדוצירן די אויסדרוק פון וואָן ווילבראַנד פאַקטאָר און פּלאַזמינאָגען אַקטיוואַטאָר ינכיבאַטערז צו דערגרייכן טעראַפּיוטיק יפעקץ.

סירנאַ     

סירנאַ איז אַ קליין פראַגמענט פון רנאַ מיט אַ ספּעציפיש לענג און סיקוואַנס געשאפן דורך קאַטינג די ציל רנאַ.די סירנאַס קענען ספּאַסיפיקלי ינדוסירן די דערנידעריקונג פון ציל מרנאַ און דערגרייכן דזשין סילענסינג יפעקץ.קאַמפּערד מיט כעמיש דרוגס מיט קליין מאַלאַקיול, די דזשין סילענסינג ווירקונג פון סירנאַ דרוגס האט הויך ספּעסיפיקאַטי און עפעקטיווקייַט.

אויף 11 אויגוסט 2018, דער ערשטער סירנאַ מעדיצין פּאַטיזיראַן (האַנדל נאָמען אָנפּאַטטראָ) איז געווען באוויליקט דורך די פדאַ און אַפישאַלי לאָנטשט.דאָס איז איינער פון די הויפּט מיילסטאָונז אין דער אַנטוויקלונג געשיכטע פון ​​רנאַ ינטערפיראַנס טעכנאָלאָגיע.Patisiran איז צוזאַמען דעוועלאָפּעד דורך Alnylam און Genzyme, אַ סאַבסידיערי פון Sanofi.עס איז אַ סירנאַ מעדיצין פֿאַר די באַהאַנדלונג פון יערושעדיק טהיראָקסינע-מעדיאַטעד אַמילאָידאָסיס.אין 2019, givosiran (האַנדל נאָמען Givlaari) איז געווען באוויליקט דורך די FDA ווי די צווייטע סירנאַ מעדיצין פֿאַר די באַהאַנדלונג פון אַקוטע העפּאַטיק פּאָרפיריאַ אין אַדאַלץ.אין 2020, Alnylam דעוועלאָפּעד אַ ערשטיק טיפּ איך מעדיצין פֿאַר די באַהאַנדלונג פון קינדער און אַדאַלץ.לומאַסיראַן מיט הויך אָקסאַלוריאַ איז באוויליקט דורך די FDA.אין דעצעמבער 2020, Inclisiran, צוזאַמען דעוועלאָפּעד דורך Novartis און Alnylam פֿאַר די באַהאַנדלונג פון דערוואַקסן היפּערטשאָלעסטעראָלעמיאַ אָדער געמישט דיסליפּידעמיאַ, איז באוויליקט דורך די עמאַ.

אַפּטאַמער

נוקלעיק זויער אַפּטאַמערז זענען אָליגאָנוקלעאָטידעס וואָס קענען בינדן צו אַ פאַרשיידנקייַט פון ציל מאַלאַקיולז אַזאַ ווי קליין אָרגאַניק מאַלאַקיולז, דנאַ, רנאַ, פּאָליפּעפּטיידז אָדער פּראָטעינס מיט הויך קירבות און ספּעסיפיקאַטי.קאַמפּערד מיט אַנטיבאָדיעס, נוקלעיק זויער אַפּטאַמערז האָבן די קעראַקטעריסטיקס פון פּשוט סינטעז, נידעריקער פּרייַז און ברייט קייט פון טאַרגאַץ, און האָבן אַ ברייטער פּאָטענציעל פֿאַר מעדיצין אַפּלאַקיישאַן אין דיאַגנאָסיס, באַהאַנדלונג און פאַרהיטונג פון קרענק.

פּעגאַפּטאַניב איז דער ערשטער נוקלעיק זויער אַפּטאַמער מעדיצין דעוועלאָפּעד דורך וואַלעאַנט פֿאַר די באַהאַנדלונג פון נאַס עלטער-פֿאַרבונדענע מאַקולאַר דידזשענעריישאַן און איז געווען באוויליקט דורך די FDA אין 2004. דערנאָך, עס איז געווען באוויליקט דורך EMA און PMDA אין יאנואר 2006 און יולי 2008 און געגאנגען אויף די מאַרק.פּעגאַפּטאַניב ינכיבאַץ אַנגיאָגענעסיס דורך די קאָמבינאַציע פון ​​ספּיישאַל סטרוקטור און וואַסקיאַלער ענדאָושעליאַל גראָוט פאַקטאָר צו דערגרייכן טעראַפּיוטיק יפעקץ.זינט דעמאָלט, עס האט געפּלאָנטערט פאַרמעסט פון ענלעך דרוגס Lucentis, און זיין מאַרק טיילן איז פיל געפאלן.

נוקלעיק זויער דרוגס האָבן ווערן אַ הייס אָרט אין די קליניש מעדיצין און נייַ מעדיצין מאַרק רעכט צו זייער מערקווירדיק קיוראַטיוו ווירקונג און קורץ אַנטוויקלונג ציקל.ווי אַ ימערדזשינג מעדיצין, עס פייסיז טשאַלאַנדזשיז בשעת פייסינג אַפּערטונאַטיז.רעכט צו זיין עקסאָגענאָוס קעראַקטעריסטיקס, די ספּעסיפיסיטי, פעסטקייַט און עפעקטיוו עקספּרעס פון נוקלעיק אַסאַדז האָבן ווערן די הויפּט קרייטיריאַ פֿאַר אויב משפטן צי אָליגאָנוקלעאָטידעס קענען ווערן העכסט עפעקטיוו נוקלעיק זויער דרוגס.אַוועק-ציל יפעקץ האָבן שטענדיק געווען אַ שליסל פונט פון נוקלעיק זויער דרוגס וואָס קענען ניט זיין איגנאָרירט.אָבער, נוקלעיק זויער דרוגס קענען ווירקן די אויסדרוק פון קרענק-קאָזינג גענעס פֿון דער וואָרצל, און קענען דערגרייכן סיקוואַנס ספּעסיפיקאַטי אין די איין-באַזע מדרגה, וואָס האט די קעראַקטעריסטיקס פון "טרעאַטינג די וואָרצל גרונט און טרעאַטינג די סימפּטאָמס".אין מיינונג פון די וועריאַביליטי פון מער און מער חולאתן, בלויז גענעטיק באַהאַנדלונג קענען דערגרייכן שטענדיק רעזולטאַטן.מיט די קעסיידערדיק פֿאַרבעסערונג, פּערפעקשאַן און פּראָגרעס פון פֿאַרבונדענע טעקנאַלאַדזשיז, נוקלעיק זויער דרוגס רעפּריזענטיד דורך אַנטיסענסע נוקלעיק אַסאַדז, סירנאַ און נוקלעיק זויער אַפּטאַמערז וועט שורלי שטעלן אַ נייַע כוואַליע אין באַהאַנדלונג פון קרענק און פאַרמאַסוטיקאַל אינדוסטריע.

Rעפערענסעס:

[1] ליו שאַאָדזשין, פענג קסודזשיאַאָ, וואַנג דזשונשו, קסיאַאָ זשענגקיאַנג, טשענג פּינגשענג.מאַרק אַנאַליסיס פון נוקלעיק זויער דרוגס אין מיין לאַנד און קאַונטערמעזשערז [J].כינעזיש זשורנאַל פון ביאָלאָגיקאַל אינזשעניריע, 2021, 41(07): 99-109.

[2] טשען ווענפיי, ווו פוהואַ, זשאַנג זשיראָנג, זון קסון.פאָרשונג פּראָגרעס אין פאַרמאַקאָלאָגי פון מאַרקאַטיד נוקלעיק זויער דרוגס [J].כינעזיש זשורנאַל פון פאַרמאַסעוטיקאַלס, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] וואַנג יוני, וואַנג לאַן, לו דזשיאַזשען, הואַנג זשען.אַנאַליסיס פון די עפיקאַסי און פאָרשונג פּראָגרעס פון מאַרקאַטיד נוקלעיק זויער דרוגס [J].כינעזיש זשורנאַל פון ניו דרוגס, 2019, 28(18): 2217-2224.

וועגן דעם מחבר: Sha Luo, אַ פאָרשונג און אַנטוויקלונג אַרבעטער פֿאַר כינעזיש מעדיצין, אַרבעט איצט פֿאַר אַ גרויס דינער מעדיצין פאָרשונג און אַנטוויקלונג פירמע און איז קאַמיטאַד צו פאָרשונג און אַנטוויקלונג פון נייַע כינעזיש מעדאַסאַנז.

פֿאַרבונדענע פּראָדוקטן:

צעל דירעקט רט-קפּקר קיט